参比制剂不是想买就能买，原研公司放出新拦路虎：REMS
自1984年Hatch-Waxman法案拉开了现代仿制药行业大幕，原研公司就从没停止过使用各种各样的策略来延迟仿制药进入市场打破他们的垄断，除了我们最熟悉的专利诉讼，还有授权仿制药、专利常青、付费延迟等等。近十年来，原研药公司又出新招，利用REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, 风险评估与减轻策略）作为工具，来阻止或者拖延仿制药公司获得参比制剂。
制药上市获批的基础，就是有生物等效性研究证明仿制药与原研药在吸收的速率和程度上没有显著差别，所以研发的基础就是需要获得一定数量的原研产品来开展生物等效性试验。一般情况下，仿制药公司可以在市场上通过经销商或批发商来购买原研制剂。但是，对于一些安全风险很高的产品，FDA认为有必要再加一道“安全门”，避免它们给患者或潜在的使用者带来无法控制的风险，那就是REMS。REMS通常要求经销商未经许可不得向任何个体或企业销售带有REMS约束的产品，这就使得仿制药厂必须向原研药厂直接购买产品。一旦原研药厂拒绝向仿制药厂销售产品，仿制药公司几乎没有任何合法途径获得参比制剂，也就无法开展任何研发活动。这道用以保护患者的“安全门”，有些聪明的原研药厂也拿它来作为规避竞争的“防护门”。
REMS是什么
2007年FDAAA颁布时产生了这一新的风险降低计划，旨在对风险极高的产品采取一系列标签以外的措施来确保处方药的获益大于风险，不当使用带来的风险可能包括有极强传染性的、造成严重过敏反应的、严重肝肾损伤、或者生殖毒性等等。 这些REMS里也经常要求ETASU（Elements to Assure Saef Use, 确保安全使用要素），常见的ETASU包括通常包括患者登记、药师和其他职业人员需要获得特殊认证才能有配药资格、对于医生、药师、或者患者的特殊培训、潜在妊娠妇女服用可能致畸产品前的额外测试，或者，以及特别的患者监控计划。
所有的在REMS下的NDA和BLA都必须在提交产品申请的时候同步递交一份执行REMS计划的详细时间表，NDA和BLA产品的REMS计划应包含额外的特殊用药指南或患者说明书、与患者和执业人员的交流计划、ETASU、执行系统等。目前法律要求仿制药的REMS需要与原研产品一致，与原研企业达成一致的“共享REMS计划”，事实上由于涉及到复杂的法律责任承担问题，仅仅是达成这样的协议本身就需要很长时间的谈判。FDA已经意识到了共享REMS可能会在操作上形成拖延仿制药进入市场的情况，局长Gottlieb在2017年11月发布《对共享系统 REMS 提交使用药物主文件（DMF）》指南草案的讲话中也表示，FDA正在考虑允许仿制药申请人请求免除与创新药公司使用共享REMS的要求。【FDA 采取基础步骤改善仿制药企业对品牌药样品的获取 2017-11-09】
仿制药厂起诉原研药厂均以和解收尾
由于REMS体系是从2007年FDAAA颁布时才开始出现的，而且设计REMS规定的大品种数量有限，所以到目前为止，在获取参比制剂的问题上打官司的案件只有7起，其中最著名的就是Celgene的沙利度胺（反应停）。 由于沙利度胺有可能导致严重的胎儿致畸，1998年FDA批准时就严格限制了该产品的流通渠道（当时还没有REMS体系，之一计划被称为STEPS，System for Thalidomide Education and Prescribing Safety），STEPS也限制了仿制药公司从其他渠道获取参比制剂，2008年Lannet公司尝试从Celgene购买参比制剂失败后将它告上法庭，起诉Celgene滥用安全限制要求来阻碍仿制药厂获取参比制剂，以强迫消费者支付垄断的高昂价格，Celgene反诉被驳回后不久，案子就以双方和解结束。
同样因为无法获得样品起诉原研公司的还有2013年Actelion为波生坦诉Apotex，2014年Mylan为雷利米得诉Celgene，2014年多家企业为舒倍生诉Reckitt，2015年Natco为安倍生坦诉Gilead，2015年多家企业为沙利度胺和雷利米得诉Celgene，2017年Amneal为复方舒倍生诉Indivior（前身为Reckitt）。 所有已经结束的案例，不论是否涉及仿制药和原研药的共享REMS协议，最终都以和解告终，没有形成产生允许仿制药获取参比制剂的法律通道。
建议立法保障仿制药企获取参比制剂
和FDA一样，对于原研药公司利用REMS阻拦仿制药厂获取参比制剂的情况，国会的进展也是“雷声大雨点小”。两党议员都对这个问题表示了关注而且提出了两部建议的法案：FAST法案（Fair Access for Safe and Timely Generics Act of 2015）和CREATS法案（Creating and Restoring Equal Access To Equivalent Samples Act of 2017）。它们分别是由俄亥俄州共和党议员Stiver Steve和佛蒙特州民主党议员Laehy Patrick Joseph在2015年和2017年提出的。但是这两部建议法案自从提交到现在暂时还没有被国会考虑，仍处在法案推介阶段。
这两份法案都试图从立法的角度维护Hatch-Waxman法案的精神，把仿制药竞争作为降低药品开支，惠及民众的办法之一。 两部建议的法案都提到了要求原研药厂在FDA批准的情况下，在仿制药厂提出请求的一定时间内提供带有REMS要求的样品，同时也增加了更多有关生物等效性试验中出现安全问题的法律责任分配问题。
FDA前副局长实名反对，新法案争议纷纷
这两部法案在国会没有继续推动的迹象，反而引来了批评声音，FDA前副局长Peter Pitts在著名的《投资人商报》上发表评论文章，声称如果允许仿制药公司获取REMS会严重影响患者的安全，会摧毁FDA尽力为安全用药搭建的最后屏障，而且会让原研药公司承担不必要的法律责任。
而著名的Lachman公司的FDA前官员Bob Pollock先生则发文直指这位前局长说话不合事实和逻辑混淆，首先生物等效性试验的对象绝大多数是健康志愿者而非患者，其次，生物等效性试验的方案是经过FDA批准的，包含在REMS（或者共享REMS）下的执行方案，最后，生物等效性试验的样本数较少，样品严格控制，不会引入大量市场上需要服药的患者。唯一的争议在于，由于生物等效性试验通常由CRO公司开展，不直接受原研药公司监控 , 一旦出现安全性问题应如何分配法律责任。Pollock先生认为这类批评是“风马牛不相及”的批评 , 而且患者由于垄断高昂价格买不到药比大公司承担法律责任是更重要的公共健康问题。
多次听证已经让我们知道由于这种竞争壁垒带来的药价提升可能在几十倍的数量级上 , 我们不知道这位前副局长是揣着明白装糊涂，还是真有对新建议立法的担忧，但是可以看出的是，这样的言论 , 无疑是对原研药公司有利的。
问题到底有多严重？
看到这里您可能会问，那到底有多少产品会受影响？答案可能不如我们想象的多。截止到2018年4月FDA公布的所有已获批REMS涉及66个物质78个产品，其中10个共享REMS计划，10个ANDA，13个BLA和45个NDA。 这些REMS产品大部分是激素类或神经抑制产品 , 还有一些涉及到使用器械的复杂组合产品。 当然 , 也都是利润颇丰的品种。 随着越来越多企业自主提交REMS计划和用药指南补充说明 , 可以预见的是，使用REMS可能会成为原研药企业对抗仿制药竞争的又一有力工具。但最后，不论是原研企业继续垄断还是巨额赔偿的庭外和解，承担成本的还是患者和支付方。